Una investigación publicada en Nature Neuroscience amplió de manera considerable el panorama genético del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y los trastornos crónicos de tics. El hallazgo refuerza la idea de que ciertas mutaciones poco frecuentes pueden tener un peso importante en la aparición de estas condiciones y ofrece nuevas pistas sobre los mecanismos biológicos que comparten.
Los investigadores analizaron el exoma de 3,964 personas con TOC, tics o ambas condiciones e identificaron 36 genes asociados con el riesgo, frente a solo cuatro reconocidos previamente bajo los mismos criterios.
Mutaciones poco frecuentes, efectos mucho mayores
La clave del estudio está en las variantes raras capaces de alterar la función de determinadas proteínas. Los investigadores analizaron, entre otras, mutaciones de novo, es decir, cambios genéticos presentes en una persona pero no detectados en sus padres, además de variantes raras que dañan o interrumpen genes.
Estas alteraciones aparecieron con mayor frecuencia entre los participantes con TOC o trastornos de tics que entre los controles. Esto no significa que portar una mutación provoque inevitablemente la enfermedad: el resultado indica un aumento estadístico del riesgo entre quienes llevan determinadas variantes.
TOC y tics comparten parte de su arquitectura genética
Treinta de los 36 genes recibieron evidencia procedente tanto de personas con TOC como de personas con trastornos crónicos de tics. A pesar de que tengan trayectorias diferentes, ambas condiciones pueden presentarse en una misma persona.
El DSM-5 y la literatura psiquiátrica clínica señalan que cerca de la mitad de los pacientes que cumplen con los criterios para un trastorno de tics crónico desarrollarán o presentarán síntomas de TOC a lo largo de su vida.
Cuatro de los genes —BRWD1, CELSR3, QRICH1 y SYNE1— también aparecieron en regiones previamente asociadas con TOC mediante estudios de variantes genéticas comunes. El hallazgo sugiere que variantes poco frecuentes de gran efecto y variantes comunes de efecto pequeño pueden converger sobre algunos de los mismos genes.
Las pistas también aparecen dentro del cerebro
Los análisis de expresión genética mostraron señales relevantes en regiones cerebrales vinculadas previamente con TOC y tics. Los genes de riesgo presentaron mayor expresión en el cerebelo durante etapas posteriores al nacimiento y también aparecieron patrones en corteza, estriado y tálamo durante distintos momentos del desarrollo.
Los genes identificados también mostraron actividad en tipos específicos de neuronas y coincidieron en algunas redes funcionales, una pista de que distintas mutaciones podrían afectar procesos biológicos comunes en el cerebro.
Según las estimaciones del estudio, entre 7% y 8% de las personas analizadas con TOC, trastornos crónicos de tics o ambas condiciones portaban al menos una variante de novo dañina que probablemente contribuía al riesgo.
Aunque el estudio identificó 36 genes de alta confianza, los autores calculan que el mapa genético podría ser mucho mayor. Sus estimaciones apuntan a unos 550 genes que contribuirían al riesgo de TOC mediante variantes raras y de novo, y a 1,094 en los trastornos crónicos de tics.
Además, los autores señalan que todavía falta estudiar otras formas de variación genética que su análisis no incluyó, como variantes en regiones no codificantes, variaciones en el número de copias y ADN mitocondrial.
